GLP-1 受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽、利拉魯肽）的吸入制劑開發(fā)是當(dāng)前藥物遞送領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，旨在通過非注射途徑提高患者依從性，同時(shí)保留藥物的降血糖和減重療效。諾和諾德曾開發(fā) GLP-1 吸入劑（NN9924），但因生物利用度低和咳嗽副作用終止。輝瑞探索過 Exubera（胰島素吸入劑）技術(shù)轉(zhuǎn)化，但未成功推廣。MannKind 采用 Technosphere? 技術(shù)成功上市吸入人胰島素吸入粉霧劑 Afrezza 等。胰高血糖素樣肽-1是一種作用于胰腺 β 細(xì)胞的激素，能增加胰島素合成并延緩胃排空；同時(shí)也作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加飽腹感。通過對(duì)該激素進(jìn)行修飾，獲得了對(duì)酶降解敏感性較低的激動(dòng)劑，半衰期可達(dá) 180 小時(shí)，例如?司美格魯肽 (SMG) 。目前，SMG 已被批準(zhǔn)用于皮下注射和口服治療 2 型糖尿病，并且已被證明是控制肥胖最有效的 GLP-1 激動(dòng)劑。為了克服現(xiàn)有兩種給藥途徑（指注射和口服）需要冷藏儲(chǔ)存條件及生物利用度低的問題，一種對(duì)患者更友好的給藥方式，如吸入干粉制劑 (DPI)，可能是一種選擇。然而，作為一種生物藥物，必須考慮溶液穩(wěn)定性、與輔料的相容性以及在噴霧干燥過程中的保護(hù)等方面。 本項(xiàng)目的目的是將 SMG 配制成噴霧干燥的吸入粉末，保持肽的穩(wěn)定性并達(dá)到令人滿意的可吸入性。進(jìn)行了初步的處方前研究，以確定原料溶液中緩沖液類型及其濃度以及合適的輔料的最佳條件，從而獲得穩(wěn)定且可吸入的噴霧干燥 SMG。

原料 L-亮氨酸 (L-leucine) 司美格魯肽 (Semaglutide) BioHale? 海藻糖二水合物(DFE Pharma 公司)

所有測(cè)試的八種組合均未對(duì)肽的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，因?yàn)闆]有形成聚集體，也未觀察到化學(xué)降解的證據(jù)。 使用已知會(huì)影響工藝產(chǎn)率和粉末可吸入性的較低緩沖液量（即5 mm）以及為最大化工藝結(jié)果的最高固含量（即 0.8% w/v）的溶液進(jìn)行噴霧干燥。盡管使用了不同的緩沖液，所得粉末的 API 含量接近理論值，水分含量低于 4% w/w。 空氣動(dòng)力學(xué)沉積不同： SMG_TRIS 在入口 (IP) 和撞擊器的前幾級(jí)（1至 2級(jí)）顯示出較高的沉積，導(dǎo)致可吸入性較低。 SMG_P 顯示出非常高的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF) (60%)和約 20% 的超細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)，表明潛在的肺泡沉積和吸收更高。 這可能是由于所使用的緩沖液不同導(dǎo)致兩種粉末的形態(tài)差異（圖 2）： SMG_TRIS 的特征是尺寸為 5-6μm 的聚集微粒 SMG_P 的特征是平均尺寸為 2-3μm 的皺縮微粒

GLP-1 吸入制劑的開發(fā)需跨學(xué)科合作（制劑學(xué)、流體力學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)），盡管技術(shù)門檻高，但一旦突破將顯著改變糖尿病/肥胖治療格局。通過應(yīng)用處方前研究，能夠輕松獲得一種保留司美格魯肽活性且可吸入的吸入干粉。將進(jìn)一步研究粉末組成和噴霧干燥工藝參數(shù)的優(yōu)化，以最大化在肺泡區(qū)域的沉積從而實(shí)現(xiàn)全身吸收。此外，將開展側(cè)重于實(shí)現(xiàn) DPI SMG 產(chǎn)品工業(yè)化（即粉末自動(dòng)灌裝和產(chǎn)品穩(wěn)定性）的可行性研究。